정확한 발병 기전과 원인에 대해서는 정확히 알려져 있지 않습니다. 뇌 전체에 걸쳐 전반적인 위축이 나타나며, 아밀로이드 베타(Aβ, Amyloid-beta)와 타우(Tau) 단백질의 비정상적 응어리들이 뇌에 서서히 쌓이면서 아밀로이드반(amyloid plaques)이나 타우 단백질 응집체(Tau tangles)를 형성하여 정상적인 뇌세포를 손상시키고, 여러 병리현상을 일으키게 됩니다.
특히 아세틸콜린(신경세포 전달물질)을 매개로 하는 신경세포들이 모여 기억기능에 중요한 역할을 하는 전뇌의 기저부에 침착되기 시작하면, 기억력 감퇴,
공격적 성향 등의 증상이 발생하게 됩니다. 아직까지 알츠하이머병의 정확한 원인을 밝혀 치료할 수 있는 방법은 없지만, 이러한 물질의 과도한 생성을 억제하거나 중화하는 치료연구가 진행 중입니다
생성되는 단백질에 응축단백질이 결합하면
리보좀에서 단백질 형성 속도가 저하된다.
단백질 생성 속도가 감소하면
단백질이 변형되어 접힌다든지하여
이 비정상 단백질이 질환을 유발한다.
(재료에 이물질이 끼면 불량제품이 만들어 진다.)
(RNA에 응축단백질이 붙어 불량 단백질이
리보좀에서 만들어진다. )
알츠하이머병을 유발하는 확실한 원인이 모두 밝혀진 것은 아닙니다. 그러나 몇 가지 유전자적인 위험 인자가 밝혀졌습니다. 21번 염색체에 이상이 있는 '다운 증후군'(몽고증) 환자는 중년기가 되면 거의 대부분 알츠하이머병과 같은 뇌의 변화가 나타납니다. 21번 염색체에 있는 아밀로이드 전구단백질(APP) 유전자에 돌연변이가 있으면 65세 이전에 치매가 나타나며, 이를 조발성 가족성 알츠하이머병이라고 합니다.
이외에도 14번 염색체에 있는 PS1 유전자의 돌연변이, 1번 염색체에 있는 PS2 유전자의 돌연변이도 가족성 알츠하이머병을 유발합니다. 19번 염색체에는 아포지질단백 E4 대립유전자가 있습니다. 아포지질단백은 지질을 운반하는 단백질인데, 피 속의 콜레스테롤 조절 및 지질대사에 관여합니다. 여기에는 E2, E3, E4의 세 가지 대립유전자가 있습니다. 그중에서 E4 대립유전자가 가족성 알츠하이머병과 65세 이후에 산발적으로 생기는 만발성 치매의 위험 인자로 작용합니다.
3. 증상
1. 기억 장애
알츠하이머병 환자가 처음에 호소하는 증상이자, 가장 흔하게 나타나는 증상입니다. 병의 초기에는 새로운 정보의 등록, 저장, 재생(단기 기억)이 어려워집니다. 병이 진행하면 오래전에 습득한 장기 기억도 잊어버립니다. 기억 장애가 오면 다음과 같은 증상이 나타납니다.
1) 지갑이나 열쇠 등 중요한 소지품을 잘 잃어버립니다.
2) 전화번호나 사람 이름을 잘 잊어버립니다.
3) 가스 불에 음식을 올려놓은 것을 잊어버려, 음식을 자주 태웁니다.
4) 방금 한 말을 반복하거나, 같은 질문을 반복합니다.
5) 병이 진행하면 자신의 이름도 잊어버리고, 자신의 얼굴이나 가족의 얼굴도 알아보지 못합니다.
6) 기억 장애 때문에 일상생활에 영향을 받습니다. 환자 자신은 있었던 일 자체를 기억하지 못할 수도 있습니다.
2. 언어 장애(실어증)
물건의 이름이 금방 떠오르지 않습니다. 환자들은 모호하게 돌려 말합니다. ‘그런 것’ 같은 표현을 자주 사용합니다. 말이나 글을 이해하는 능력도 점차 잃게 됩니다. 들은 말을 메아리처럼 반복하고, 같은 소리를 계속 되풀이합니다. 그러나 병이 진행하면 이런 능력도 잃어버리고 아무 말도 못 하게 됩니다.
3. 실행증
근력(힘)이나 명령을 이해하는 데는 이상이 없어도, 일상적인 생활 동작, 요리하기, 세수하기, 옷 갈아입기 등에서 장애를 보입니다.
4. 실인증
시력은 정상이나 사물을 구별하지 못합니다. 심한 경우는 가족이나 거울에 비치는 자신의 모습을 인식하지 못할 수 있습니다.
5. 시공간 능력 장애
방향 감각이 떨어져 길을 잃고 헤맬 수 있습니다. 잘 알고 다니던 길에서도 길을 잃습니다. 오랫동안 살아온 집을 찾지 못해서 헤매는 경우가 발생할 수 있습니다. 운전하던 환자는 접촉사고를 자주 내거나, 익숙한 길에서도 방향을 헤매서 더 이상 운전을 하기 어려워집니다.
6. 판단력 장애
연속극 내용을 잘 이해하지 못하여 흥미를 잃을 수 있습니다. 또한 판단력이 저하되어 시시콜콜한 이야기를 옆집 친구에게 다 이야기하여 곤란한 상황이 생기기도 합니다. 계산력이 떨어져 물건을 사고 돈 계산을 틀리게 합니다.
7. 행동 증상, 정신증적 증상
행동 증상은 환자의 가족들을 곤란하게 만드는 증상입니다. 주로 도둑 망상과 부정 망상이 흔하게 나타납니다. 텔레비전에서 나오는 인물과 대화하려고 하거나, 거울에 비친 자신을 인식하지 못하고 대화하려는 증상이 생길 수 있습니다. 주로 알츠하이머병이 악화된 중기 이후에 보입니다. 주위의 물건과 사람들을 잘못 인식합니다. 초조, 불안, 공격성 증가 등으로 보호자나 간병인의 부담이 심해져서, 환자를 의료 시설에 입원시켜야 할 수 있습니다.
8. 우울 증상
병의 초기부터 나타납니다. 전체 치매 환자 중 40~80%에서 우울 증상이 나타납니다.
9. 감정 변화
감정 상태가 불안정하여 사소한 일에도 화를 자주 냅니다. 쉽게 울거나 웃습니다.
10. 야간 착란
밤이 되면 안절부절못하고, 이리저리 배회하며, 난폭해집니다. 흥분하여 공격적인 행동을 하거나 가출하여 배회하는 경우도 있습니다.
4. 진단
현재 환자 사망 이전에 알츠하이머병을 확진할 수 있는 진단 방법은 없다. 알츠하이머병의 확진은 부검을 통해서만 가능하기 때문에 환자가 찾아오면 다른 치매성 뇌질환들과 동일한 검사 과정을 거쳐 가능성을 타진하는 방향으로만 진단이 이뤄지고 있다. 가족 동반 문진, 체액을 통한 유전자 검사, 간이 정신상태 검사 및 자기공명단층촬영법(MRI) 등의 우회적인 방법을 통해 알츠하이머병일 확률을 확인할 수 있을 뿐이다.
MRI를 사용한 뇌영상으로 학습과 기억을 관장하는 대뇌와 해마의 부피 변화를 측정해 알츠하이머병을 예측하는 방법이 있으나, 다른 뇌질환에서도 동일한 변화가 나타날 수 있어 정확도는 80∼90% 수준이다.
알츠하이머병의 진단 방법으로 가장 주목받고 있는 기술은 방사성 동위 원소를 사용하는 PET 영상법이다. 환자 뇌 조직에 자리 잡고 있는 베타아밀로이드 집적체를 보여줄 수 있는 방사성 동위원소를 몸에 주입해 뇌영상을 촬영하는 방법이다. 베타아밀로이드의 존재뿐만 아니라 농도까지 측정할 수 있는 매우 유용한 기술로 현재까지 알려진 진단법 가운데는 환자를 부검하기 전에 알츠하이머병의 확진이 가능한 유일한 방법이다. 단 방사성 동위 원소를 제작할 수 있고 인체에 해가 없이 약물을 합성할 수 있는 특수 방사성 물질 전용 시설을 갖추고 있는 의료 기관에서만 촬영이 가능하다는 제한이 있다.
1. 진단 과정
1) 병력 청취 및 이학적 검사
기억력 저하가 발생한 양상(서서히 발생했는지, 혹은 갑자기 발생했는지), 진행 양상(서서히 악화됨, 계단형 악화), 기타 신체 질환의 존재 유무(고혈압, 심장 질환, 뇌혈관 질환의 병력), 일상생활 기능 정도를 평가합니다. 문진으로 병에 대한 정보를 얻은 후에는 신체검사, 신경학적 검사, 정신 상태 검사를 시행합니다.
2) 검사실 검사
혈액 검사, 소변 검사, 흉부 방사선 검사, 심전도 검사 등을 통해 치매 증상을 일으킬 수 있는 신체 질환이 있는지 검사합니다. 신경 심리 검사를 통해 기억력, 판단력, 언어 능력 등의 인지 기능을 평가합니다. 뇌의 구조적, 기능적 상태를 평가하기 위해 MRI, CT, PET 등의 뇌 영상검사를 시행합니다.
2. 감별 진단
1) 섬망
전신 감염, 대사 장애, 저산소증, 저혈당증, 전해질 불균형, 간 질환, 수술 후 상태, 두부 손상 등으로 인해 갑자기 오는 의식의 혼탁을 말합니다. 고령자에게 섬망 증상이 발생하면 갑자기 심한 치매 환자처럼 보입니다. 하지만 섬망의 경우 갑자기 발병하며, 하루 중에도 의식 상태의 기복이 있고, 원인 증상을 교정하면 호전될 수 있다는 점에서 치매와 구별됩니다.
2) 가성 치매
임상 양상은 치매와 유사하지만 뇌 병변이 없는 기능성 장애입니다. 우울증 환자에게 나타납니다. 환자들은 기억력 저하를 호소하며, 기억 장애에 대해 실제보다 더욱 걱정을 많이 하는 경향을 보입니다. 인지 장애가 감소되는 것에 비하면 사회생활 및 대인관계에 잘 적응하는 편입니다. 가성 치매는 항우울제 투약으로 호전될 수 있습니다.
3) 기타 신체 질환
감염성 질환, 영양 결핍, 갑상선기능저하증, 투석, 물리적 뇌손상, 정상압 수두증, 약물 및 독소에 의해서도 치매와 유사한 증상이 발생할 수 있습니다.
5. 치료
1. 아두카누맙
아밀로이드 단백질을 제거하는 근본적인 치료 약물로, 알츠하이머병에 대해 미국 FDA의 승인(2021년)을 받았다.
※ On 7 June, the FDA approved aducanumab,
the first new drug for Alzheimer’s disease in almost 20 years—and notably,
the first drug with a putative disease‐modifying mechanism for the treatment of this devastating disorder, namely the removal of β‐amyloid (or Aβ) plaques from the brain.
2. 신경인지기능 활성제인 콜린성 약제
AD의 인지적 문제를 치료하기 위해 현재 5가지 약물이 사용되고 있다: 4가지 약물은 아세틸콜린네스테라아제 억제제(타크린, 리바스티그민, 갈란타민, 도데페질)이고 다른 약물은 NMDA 수용체 길항제다.
그들의 사용으로 얻는 이득은 적다.[6][170][171]
어떤 약물도 병의 진행을 지연시키거나
멈추게 하는 것이 명확하게 나타나지 않았다.[22]
3. NMDA 수용체 차단제
6. 치료 부작용
7. 예방
'아밀로이드가설’은 증상이 생기기 15~20년 전에 시작되므로 중년시기부터 치매 예방을 위해 힘써야 한다. 이를 위해 40세 전후부터는
수축기 혈압을 130mmHg 이하로 유지하고,
중년기 이후에도 신체 활동을 지속하는 것이 좋다. 신체활동은 뇌를 자극할 뿐만 아니라,
비만과 당뇨병을 줄이기도 하므로
치매 예방에 도움이 된다.
머리의 손상을 예방하고,
대기 오염과 흡연의 직간접 노출을 줄여야 한다. 청력보호도 중요하다. 노화성 난청이 있는 경우,
최대 5배까지 치매 발생률이 높아지기 때문이다.
음주는 치매의 위험을 증가시키므로
매주 21단위 이상
(알코올도수 3.5% 이하인 맥주의 경우 300ml가 1unit, 알코올도수 12%인 소주의 경우 125ml 1.5 unit, 양주의 경우 25ml가 1unit)은 마시지 않는 것이 좋다.
8. 역사
오는 9월 21일은 1995년 세계보건기구(WHO)가 국제알츠하이머협회(Alzheimer Disease International, ADI)와 함께 제정한
‘세계 알츠하이머의 날’이다.
9. 기타
증상최근 사건 기억의 어려움, 언어 문제, 지남력, 무드 스윙(기분의 두드러진 변화)[1][2]통상적 발병 시기65세 이상[3]기간장기간[2]병인잘 이해하지 못함[1]위험 인자유전학, 두부외상, 우울증, 고혈압[1][4]진단 방식다른 잠재적인 병인을 모두 제외한 이후 증상 및 인지 검사에 따라[5]유사 질병정상 노화[1]투약아세틸콜린 분해효소 억제제, NMDA 수용체 길항제 (조금은 도움이 됨)[6]예후기대 수명 3~9년[7]빈도29,800,000 (2015)[2][8]사망1,900,000 (2015)[9]
● 유병율
대부분의 경우 알츠하이머병은 65세가 넘어 발병하지만, 드물게 그 이전에 발병할 수 있다.
미국에서는 65~74세 인구의 약 3%,
75~84세 인구의 약 19%,
85세 이상 인구의 50%가 이 병을 앓고 있다.
국내에서 최근 한 농촌 지역을 중심으로 한 연구 보고에 의하면, 60세 이상의 인구에서 약 21%가 치매 양상을 보이고, 이 중 63%가 알츠하이머형 치매인 것으로 보고되고 있다.
2006년 기준, 전 세계 2,660만 명이 가진 질병이다. 2050년에는 85명중 1명꼴로 발병할 것으로 예측된다.
● 예후
일부 치료는 증상을 일시적으로 개선 할 수 있지만 증상을 멈추거나 진행을 역전시킬 수는 없다.[10]
환자는 다른 사람들에게 도움을 받기 위해 점점 더 의존하며 종종 간병인에게 부담을 준다.
그 부담은 사회적, 심리적, 물리적, 경제적 요소를 포함할 수 있다. 운동 프로그램을 통해 일상생활에 도움이 되며 잠재적 성과를 향상시킬 수 있다. 치매로 인한 행동문제 또는 정신병은 항정신병약으로 치료가 되지만
조기 사망의 위험이 있을 경우 약물 치료를 권장하지 않는다.
● 기전
신경계기전편집
알츠하이머병은 대뇌피질과 특정 피질 부위의 뉴런과 시냅스의 상실로 특징지어진다. 이러한 손실은 측두엽과 두정엽의 퇴화를 포함한 환부의 총 위축과 전두피질과 치뇨회 일부를 초래한다.[91] 로커스의 응어리와 같은 뇌계핵에도 디제대가 존재한다.[92] MRI와 PET를 이용한 연구는 가벼운 인지 장애에서 알츠하이머 질병으로 진행되면서 AD를 앓고 있는 사람들의 특정 뇌 부위의 크기를 줄이는 것과 건강한 노인들의 비슷한 이미지와 비교한 것을 문서화했다.[93][94]
아밀로이드 플라크와 신경섬유 접선은 모두 AD에 의해 고통 받는 사람들의 뇌에서 현미경으로 분명히 볼 수 있다.[95] 플라크는 밀도가 높으며, 대부분 베타아밀로이드 펩타이드와 세포 물질이 뉴런 바깥과 주변에 불용성 침전되어 있다. 탱글(Neurofibrary tougle)은 초인산화가 되어 세포 내부에 축적된 마이크로 튜브 관련 단백질 타우의 집합체다. 비록 많은 나이든 사람들이 노화의 결과로 약간의 플라크와 엉킴을 발달시키지만, AD를 가진 사람들의 뇌는 측두엽과 같은 특정 뇌 영역에서 더 많은 수의 뇌를 가지고 있다.[96] 루이스의 몸은 AD를 가진 사람들의 뇌에서 드물지 않다.[97]
생화학편집
알츠하이머병은 비정상적으로 접힌 아밀로이드 베타 단백질과 타우 단백질의 뇌내 플라그 축적에 의해 발생하는 단백질 오접종 질환(보호병)으로 확인되었다.[98] 플라크는 아밀로이드 베타(Aβ)라고 불리는 길이 39-43의 아미노산으로 이루어져 있다. Aβ는 더 큰 아밀로이드 전구단백질(APP)의 파편이다. APP는 뉴런의 막을 통해 침투하는 트랜스멤브레인 단백질이다. APP는 신경세포의 성장, 생존, 그리고 부상 후 회복에 매우 중요하다.[99][100] 알츠하이머병에서는 감마 분비물과 베타 분비물이 함께 작용하여 APP가 더 작은 파편으로 나뉘게 된다.이 파편들 중 하나는 아밀로이드 베타의 섬유질 섬유를 발생시키며, 이것은 노망 플라크로 알려진 밀집된 형태로 뉴런 바깥에 침전되는 덩어리를 형성한다.
AD는 또한 타우 단백질의 비정상적인 집합으로 인해 타우파티로 간주된다. 모든 뉴런에는 시토스켈레톤이 있는데, 내부 지지 구조는 부분적으로 마이크로 튜브라고 불리는 구조로 이루어져 있다. 이 미세관들은 트랙과 같이 작용하여 세포의 몸에서 축전지와 등끝으로 영양분과 분자를 인도한다. 타우라는 단백질은 인산염일 때 마이크로 튜브를 안정시키고, 따라서 마이크로 튜브 관련 단백질이라고 불린다. AD에서 타우는 화학적 변화를 겪으며, 초인산화가 된다; 그리고 나서 다른 실과 짝을 이루기 시작하여 신경섬유 엉킴을 만들고 뉴런의 운반 체계를 분해한다.[병변성 타우는 또한 전이 가능한 원소 이질 조절을 통해 신경성 사망을 일으킬 수 있다.
방어기전편집
정확히 어떻게 베타아밀로이드 펩타이드의 생산과 집계에 장애가 AD의 병리학을 발생시키는지 알 수 없다.[105][106] 아밀로이드 가설은 전통적으로 베타-아밀로이드 펩타이드의 축적을 뉴런 퇴화를 촉발하는 중심 사건으로 지적한다. 세포의 칼슘 이온 동태성을 방해하는 단백질의 독성 형태라고 여겨지는 집적된 아밀로이드 섬유 섬유의 누적은 프로그램된 세포 사망(apoptosis)을 유발한다.[107] 또한 알츠하이머에 영향을 받은 뇌의 세포에 있는 미토콘드리아에 선택적으로 Aβ가 축적되는 것으로 알려져 있으며, 특정 효소 기능과 뉴런에 의한 포도당 이용을 억제하기도 한다.
다양한 염증 과정과 시토카인 또한 알츠하이머 병의 병리학에 역할을 할 수 있다. 염증은 어떤 질병에서든 조직 손상의 일반적인 표시로 AD의 조직 손상에 이차적인 표시이거나 면역 반응의 표시일 수 있다.뉴런과 뇌의 면역 메커니즘 사이에 강한 상호작용이 있다는 증거가 증가하고 있다. 비만과 전신 염증은 질병 진행을 촉진하는 면역학적 과정을 방해할 수 있다.
다른 신경성 요인의 분포와 뇌에서 유도된 신경성 요인(BDNF)과 같은 수용체 표현에서의 변화는 AD에 설명되어 왔다.
신경병리학편집
알츠하이머병은 대뇌 피질 및 특정 피질 아래의 영역에서 뉴런과 시냅스의 소실이 특징이다. 이러한 손실은 측두엽, 두정엽과 전두엽 피질과 띠모양의 회전부 (cingulate gyrus) 부분의 변성을 포함한 피해 지역의 총 위축을 가져온다. 변성은 또한 파란색 반점 핵 (locus coeruleus) 같은 뇌간 핵에도 존재한다. MRI와 PET를 이용한 연구는 경도의 인지 장애에서 알츠하이머병으로 진행됨에 따라, 그리고 건강한 노인에서의 비슷한 이미지와 비교할 때 알츠하이머병 환자들에서 특정 뇌 영역의 크기 감소를 보고하고 있다.
아밀로이드 반점들(plaques)과 신경 섬유 엉킴은 알츠하이머병 환자들의 뇌에서 현미경으로 명확하게 볼 수 있다. 반점들은 베타-아밀로이드 펩타이드와 뉴런의 외부나 주위의 세포 물질로 구성된 조밀하고 대부분 불용성인 적체물이다. 엉킴(신경 섬유 엉킴 tangles)은 과인산화된 미세소관-관련 타우(tau) 단백질과 세포 자체의 내부 축적물의 응집체이다. 많은 노인들에게서 노화의 결과로 일부 플라크와 엉킴이 발생하지만, 알츠하이머병 환자의 뇌는 측두엽 같이 특정 뇌 영역에서 더 많은 수가 존재한다. 레비체(Lewy bodies)는 알츠하이머병 환자들의 뇌에서 드물지 않다.
생화학편집
알츠하이머병은 비정상적으로 접힌 베타 아밀로이드 단백질의 반점 축적과 뇌에 있는 타우 단백질로 인한 단백질의 잘못된 접힘 질환 (proteopathy)로 확인되었다. 반점은 베타 아밀로이드 (Aβ)라고 불리는, 길이가 39~43 개의 아미노산인 작은 펩타이드로 구성된다. Aβ는 더 큰 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 조각이다. APP는 신경 세포의 세포막을 관통하는 막전이 단백질이다. APP는 신경 세포의 성장, 생존 및 손상 후 복구에 매우 중요하다. 알츠하이머병에서, 감마 분비효소(secretase)와 배타분비효소는 함께 단백질 분해과정에 관여하여 APP가 작은 조각으로 나뉘게 한다. 이러한 조각 중 하나는 베타 아밀로이드의 섬유화를 일으키고, 이는 다시 뉴런의 외부에 노인성 반점으로 알려진, 고밀도도 축적된 덩어리를 형성한다.
알츠하이머병은 또한 타우 단백질의 이상 응집에 의한 타우 병증으로 간주된다. 모든 신경 세포는 세포 골격, 즉, 부분적으로 미세 소관이라는 구조물로 만들어진 내부 지지 구조를 가지고 있다. 이 미세 소관은 세포의 몸체에서 영양소와 분자를 안내해서 축삭의 끝까지 그리고 다시 되돌아 오게 하는 트랙과 같은 역할을 한다. 타우라 불리는 단백질은 인산화되었을 때 미세 소관을 안정화시키므로 미세 소관-연관된 단백질이라 불린다. 알츠하이머병에서 타우는 과인산화되는 화학적 변화를 겪게 된다. 그 후 다른 미세 선들과 쌍을 이루기 시작하여 신경 섬유의 엉킴을 만들고 신경전달계를 붕괴시킨다.[30]
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