(중요) 사이클로옥시지네이즈(Cyclooxygenase)

게시판 상세
(중요) 사이클로옥시지네이즈(Cyclooxygenase)
닥터오라클 (ip:) 2023-06-12 18:42:25 조회수 40 평점 추천 추천하기
1. 명칭 Cyclooxygenase ( COX ) prostaglandin-endoperoxide synthase ( PTGS ) 프로스타글란딘 G/H 신타아제 "prostaglandin synthase(PHS)", "prostaglandin synthetase(PHS)" "prostaglandin-endoperoxide synthetase(PES)" ● 의학에서 "COX"는 "PTGS"보다 더 자주 쓰입니다. 유전학 에서 "PTGS"는 공식적으로 이 유전자 및 단백질 계열에 사용됩니다. 왜냐하면 루트 기호 "COX"가 이미 시토크롬 c 산화 효소 계열에 사용되었기 때문입니다. 따라서, 인간에서 발견되는 2개의 동위효소인 PTGS1 및 PTGS2는 의학 문헌에서 COX-1 및 COX-2로 자주 불린다. ● 헴 단백질 분류 (참고) IUBMB( International Union of Biochemistry and Molecular Biology )에서는 5가지 1. 사이토크롬 a (605 nm) 2. 시토크롬 b : Cyclooxygenase2 (≈565 nm) 3. 시토크롬 c : 전자전달계에서 (550 nm) 4. 시토크롬 d 5. 사이토크롬 P450 (450nm) P450이라는 이름은 분광광도법에서 일산화 탄소와 결합한 효소가 450나노미터에서 피크를 보이는 것에서 따왔다. 2. 구조 COX는 COX-1과 COX-2 두 개의 동종효소로 나뉜다. COX-1의 분자량은 70kDa이고 COX-2의 분자량은 72kDa로 비슷한 분자량이며, 65%의 아미노산 서열 동일성을 가지고 있고, 거의 동일한 촉매사이트를 가지고 있다. [그림1] 사이클로옥시게나제 구조 COX는 프로스타글란딘 합성을 위해 2개로 분리된 활성부위를 가지고 있다. 한쪽은 cyclooxygenase 활성부위를 가지고 있으며, 다른 쪽은 cyclooxygenase반응에 필요한 Heme 그룹의 활성화에 관여하는 peroxidase 활성부위를 가지고 있다. COX는 동일한 이량체(dimer)로 구성된 복합체 (cyclooxygenase 부위 2개, peroxidase 부위 2개)이다. COX-1과 COX-2의 구조적 차이(그림2 참고)가 COX-2 선택적 저해제(예, celecoxib)를 허용한다. COX-1은 523위치에 이소류신(isoleucine, 523Ile)이 있고, COX-2는 523위치에 발린(valine, 523Val)이 위치한다. 이소류신에서 발린으로의 치환은 COX-1에 비해 COX-2에서 소수성 사이드 포켓(hydrophobic side-pocket)을 더 넓게 개방(Tyr355와 Arg120 사이)한다. COX-2의 발린잔기(523Val)는 COX-2 선택적 저해제가 소수성 사이드 포켓으로의 접근을 허용한다. [그림2] COX-1, COX-2의 사이드 포켓Tyr: tyrosine, Arg: arginine, Ser: serine 3. 분포부위 4. 생리적 역할 2) 아라키돈산 (arachidonic acid)의 대사 COX는 heme을 포함한 단백질로서 기질(substrate)에 산소(O2)를 포함시키는 dioxygenase로 소포체막에 결합하고 있다(dioxygenase: 산소를 사용하는 산화환원효소이다. dioxygenase는 산소를 다양한 방법으로 사용하며, 기질과 반응에 따라 다른 반응을 한다). 아라키돈산은 COX에 의해 2개의 반응, cyclooxygenation과 peroxidation을 거쳐서 PGH2로 전환이 된다. [그림3] COX와 아라키돈산의 대사 Fe3+(PPIX) ; iron(III) protoporphyrin IX ‘그림3’에 보는 것처럼 아라키돈산은 2개의 산소가 포함이 되어 PGG2가 형성이 되고 PGG2는 환원이 되어 PGH2가 형성이 된다. PGH2는 각각의 세포에서 다양한 프로스타글란딘으로 대사되어 인체에 생리작용이 나타난다. 아라키돈산에 이온화 되지 않은 산소(O2)의 포함은 다음과 같은 반응단계를 거친다. ① 티로신 라디칼(tyrosine radical)의 형성 라디칼의 형성은 COX에 존재하는 heme이 과산화물(perxoide)에 산화가 되고 산화된 heme은 근처에 존재하는 tyrosine(385tyr, 그림2 참고)으로부터 전자(electron)를 받아 들여 환원이 된다. 그리고 티로신은 티로신 라디칼(tyrosine radical)이 된다. ② 아라키돈산 라디칼 형성 티로신 라디칼은 아라키돈산과 반응하여 탄소13위치(C13)에 있는 수소를 추출하고, 아라키돈산 라디칼을 형성한다. 아라키돈산 라디칼은 연속으로 산소 2개를 받아들인다. 아라키돈산에 남아 있는 마지막 라디칼은 티로신잔기와 반응을 하여서 또 다시 티로신 라디칼을 형성하면서 과산화물인 PGG2를 형성한다. [그림4] 아라키돈산과 프로스타글란딘 PGG2의 환원과 PGH2형성 과산화물인 PGG2는 COX에 존재하는 peroxidase active site에 반응하여 산소를 heme(heme은 산화가 되고)에 전달하고 안정적 물질인 PGH2를 형성하여 프로스타글란딘의 전구체를 형성한다. 5. 아스피린 효과 기전 아스피린은 프로스타글란딘의 생합성을 억제하는 최초의 합성의약품이다. 아스피린은 비스테로이드 항염증제(NSAIDs. nonsteroidal anti-inflammatory drugs)로서 해열, 진통 및 항응고 작용과 혈전 예방에 사용된다. 아스피린의 작용은 COX의 활성을 억제함으로서 나타난다. COX에 존재하는 Arg120은 아스피린을 Ser530에 인접시키는 역할을 한다. 아스피린은 COX의 530ser에 있는 hydroxyl(-OH)기를 아세틸(acetyl)화 해서 아세틸세린(acetylserine)으로 전환한다. 아세틸세린은 인접해 있는 티로신(385tyr)과 수소결합을 하게 되고, 티로신은 화학적으로 안정화를 찾아서 티로신라디칼(tyrosine radical)로 전환이 되지 않는다. 티로신라디칼의 부재로 COX는 아라키돈산을 산화시킬 수 없게 되고 효소로서의 활성을 잃게 된다. 또 아스피린에 의한 세린의 아세틸화는 비가역반응으로 아세틸화세린은 다시 세린으로 변화가 일어나지 않는다. 아스피린 복용으로 상당히 긴 시간동안 혈액응고 억제반응이 일어나는 이유이다 (인체는 항상 새로운 COX를 생성하여서, 완벽한 혈액응고 반응을 가질 수는 없다). 그리고 다른 NSAIDs계는 아스피린과 다른 반응을 가지고 있어서 지속적인 항응고 작용을 가지지 못한다. [출처] (중요) 사이클로옥시지네이즈(Cyclooxygenase)\|작성자 dr_oracle_
(중요) 사이클로옥시지네이즈(Cyclooxygenase).jpg
삭제하려면 비밀번호를 입력하세요.

게시판 상세

닥터오라클 (ip:)
2023-06-12 18:42:25
조회수 40
평점
추천 추천하기

1. 명칭

Cyclooxygenase ( COX )

prostaglandin-endoperoxide synthase ( PTGS )

프로스타글란딘 G/H 신타아제

"prostaglandin synthase(PHS)",

"prostaglandin synthetase(PHS)"

"prostaglandin-endoperoxide synthetase(PES)"

● 의학에서 "COX"는 "PTGS"보다 더 자주 쓰입니다.

유전학 에서 "PTGS"는 공식적으로 이 유전자 및 단백질 계열에 사용됩니다.

왜냐하면 루트 기호 "COX"가 이미 시토크롬 c 산화 효소 계열에 사용되었기 때문입니다. 따라서, 인간에서 발견되는 2개의 동위효소인 PTGS1 및 PTGS2는 의학 문헌에서 COX-1 및 COX-2로 자주 불린다.

● 헴 단백질 분류 (참고)

IUBMB( International Union of Biochemistry and Molecular Biology )에서는 5가지

1. 사이토크롬 a (605 nm)

2. 시토크롬 b : Cyclooxygenase2 (≈565 nm)

3. 시토크롬 c : 전자전달계에서 (550 nm)

4. 시토크롬 d

5. 사이토크롬 P450 (450nm)

P450이라는 이름은 분광광도법에서 일산화 탄소와 결합한 효소가 450나노미터에서 피크를 보이는 것에서 따왔다.

2. 구조

COX는 COX-1과 COX-2 두 개의 동종효소로 나뉜다. COX-1의 분자량은 70kDa이고

COX-2의 분자량은 72kDa로 비슷한 분자량이며, 65%의 아미노산 서열 동일성을 가지고 있고,

거의 동일한 촉매사이트를 가지고 있다.

[그림1] 사이클로옥시게나제 구조

COX는 프로스타글란딘 합성을 위해

2개로 분리된 활성부위를 가지고 있다.

한쪽은 cyclooxygenase 활성부위를 가지고 있으며,

다른 쪽은 cyclooxygenase반응에 필요한

Heme 그룹의 활성화에 관여하는

peroxidase 활성부위를 가지고 있다.

COX는 동일한 이량체(dimer)로 구성된 복합체

(cyclooxygenase 부위 2개, peroxidase 부위 2개)이다.

COX-1과 COX-2의 구조적 차이(그림2 참고)가

COX-2 선택적 저해제(예, celecoxib)를 허용한다. COX-1은 523위치에 이소류신(isoleucine, 523Ile)이 있고, COX-2는 523위치에 발린(valine, 523Val)이 위치한다.

이소류신에서 발린으로의 치환은 COX-1에 비해 COX-2에서 소수성 사이드 포켓(hydrophobic side-pocket)을 더 넓게 개방(Tyr355와 Arg120 사이)한다. COX-2의 발린잔기(523Val)는 COX-2 선택적 저해제가 소수성 사이드 포켓으로의 접근을 허용한다.

[그림2] COX-1, COX-2의 사이드 포켓Tyr: tyrosine, Arg: arginine, Ser: serine

3. 분포부위

4. 생리적 역할

2) 아라키돈산

(arachidonic acid)의 대사

COX는 heme을 포함한 단백질로서 기질(substrate)에 산소(O2)를 포함시키는 dioxygenase로 소포체막에 결합하고 있다(dioxygenase: 산소를 사용하는 산화환원효소이다. dioxygenase는 산소를 다양한 방법으로 사용하며, 기질과 반응에 따라 다른 반응을 한다). 아라키돈산은 COX에 의해 2개의 반응, cyclooxygenation과 peroxidation을 거쳐서 PGH2로 전환이 된다.