(중요) 인슐린저항성 최신 논문 리뷰 (세라마이드가 원인)

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(중요) 인슐린저항성 최신 논문 리뷰 (세라마이드가 원인)
닥터오라클 (ip:) 2023-06-12 15:02:33 조회수 38 평점 추천 추천하기
● 기전 1. 지질독성 : 세라마이드, DAG, 팔미틱애시드 2. 산화독성 : 마이토코드리아 유전자의 구조적 손상 등 인슐린 저항성의 병리는 복잡하고 불완전하게 이해되지만, 적어도 부분적으로는 근육, 지방 및 간 세포에서 지방산 (2차 메신저) 축적이 세포내 신호 전달 경로를 억제하는 것으로 본다. ※ 세라마이드 당흡수 신호전달경로억제 마이토콘드리아 손상 인슐린 수용체는 수용체 티로신 키나제이며, 인슐린 결합 시 이량체화 및 자가인산화를 겪는다. 인산화된 수용체는 티로신 잔기에서 인슐린 수용체 기질 1(IRS-1)을 모집하고 인산화한 다음 p85 소단위의 SH2 도메인을 통해 이량체 PI3 키나제를 모집합니다. PI3 키나제는 원형질막에서 포스파티딜이노시톨 비스포스페이트(PIP 2 )의 PIP 3 으로의 인산화를 촉매합니다.(PTEN에 의해 역전됨), PIP3 의존성 키나제(PDK) 및 Akt를 모집하여 PDK가 Akt를 인산화하고 활성화하도록 합니다. 활성화된 Akt는 Rab10 GAP, AS160을 인산화 및 비활성화하여 GLUT4 저장 소포(GSV)를 원형질막으로 수송하고 GLUT4의 표면 발현에 중요한 역할을 하는 지속적인 Rab10 활성화를 허용합니다. 높은 수준의 유리 지방산은 여러 단계에서 경로를 억제할 수 있는 디아실글리세롤 및 세라마이드와 같은 지질 유래 2차 메신저의 축적을 초래합니다. The insulin receptor is a receptor tyrosine kinase, which undergoes dimerisation and autophosphorylation on insulin binding. The phosphorylated receptor recruits and phosphorylates the insulin receptor substrate 1 (IRS-1) on tyrosine residues, which then recruits dimeric PI3 kinase via SH2 domains on the p85 subunit. PI3 kinase catalyses the phosphorylation of phosphatidylinositol bisphosphate (PIP2) at the plasma membrane to PIP3 (reversed by PTEN), which then recruits PIP3-dependent kinase (PDK) and Akt, allowing PDK to phosphorylate and activate Akt. Activated Akt phosphorylates and inactivates the Rab10 GAP, AS160, allowing sustained Rab10 activation which plays a critical role in trafficking of GLUT4 storage vesicles (GSVs) to the plasma membrane and surface expression of GLUT4. High levels of free fatty acids lead to an accumulation of lipid-derived second messengers, e.g. diacylglycerol and ceramide, which can inhibit the pathway at several different stages. PI3K PDK1 AKT AS160 ※ 비타민 D, 오메가 3, 마그네슘, 요오드, 프로바이오틱스 ㅡ 인슐린 저항성 감소 ● 최근 논문 요약 인슐린저항성은 세라마이드와 팔미틱애시드에 의해 증가 된다. 작용기전은 정확하지 않으나 작용기전에 다양한 역할을 미칠 것으로 본다. 세라마이드는 미토콘드리아 기능을 떨어뜨린다. 또한 산화에 의해 인슐린 저항성이 생긴다. 그래서 강력한 항산화제인 멜라토인이 효과적이다. 코큐텐과 a-리포익애시드도 효과적이다. 비타민 C 등의 항산화제도 효과 적이지 않을까? (내생각) ● The aetiology and molecular landscape of insulin resistance Nature Reviews Molecular Cell Biology volume 22, pages751–771 (2021) 최근의 유전 및 생화학적 연구는 인슐린 저항성에서 지방 조직의 핵심 역할을 제안합니다. 세라마이드 및 기타 지질이 인슐린에 대한 세포의 반응성 결함을 유발합니다. 세라마이드 등은 인슐린 하류의 신호전달 캐스케이드에 교란을 일으켜 인슐린 저항성을 유발할 수 있습니다. (인슐린 수용체, 인슐린 수용체 기질(IRS) 단백질 또는 AKT의 교란을 유발한다.) ●Role of ceramides in the pathogenesis of diabetes mellitus and its complications Journal of Diabetes and its Complications Volume 35, Issue 2, February 2021, 107734 Lipids have long been recognized as contributors to the pathogenesis and pathophysiology of DM and its complications, but recent discoveries have highlighted ceramides, a class of bioactive sphingolipids with cell signaling and second messenger capabilities, as particularly important contributors to insulin resistance and the underlying mechanisms of DM complications ● Circulating ceramides as biomarkers of cardiovascular disease: Evidence from phenotypic and genomic studies (Atherosclerosis Volume 327, June 2021, Pages 18-30) Recent studies have highlighted circulating ceramides as novel biomarkers of coronary artery disease, type-2 diabetes and insulin resistance. ● Ceramides and other sphingolipids as drivers of cardiovascular disease (Nature Reviews Cardiology, 1-11, 2021) ceramides perturb mitochondrial function, block fuel usage, disrupt vasodilatation and promote apoptosis. In this Review, we discuss the body of literature suggesting that ceramides are drivers on the road to cardiovascular disease. ● Sphingolipids as a Culprit of Mitochondrial Dysfunction in Insulin Resistance and Type 2 Diabetes (Front. Endocrinol., 18 March 2021) involvement of sphingolipids in the induction of insulin resistance by inhibiting mitochondrial function. ● Sargassum fusiforme fucoidan alleviates diet-induced insulin resistance by inhibiting colon-derived ceramide biosynthesis† (Food & Function Issue 18, 2021) The results suggested that SFF increased TUDCA levels by remodeling gut microbiota, and TUDCA, a natural FXR antagonist, inhibited the FXR/SHP signaling pathway to reduce colon-derived biosynthesis of ceramide, thereby improving insulin resistance in the diet-induced obese (DIO) mice. This study has provided new insights into the therapeutic potential of S. fusiforme fucoidan in metabolic diseases. ● The molecular link between oxidative stress, insulin resistance, and type 2 diabetes: A target for new therapies against cardiovascular diseases (Current Opinion in Pharmacology Volume 62, February 2022, Pages 85-96) 제2형 당뇨병(T2D)은 발병 기전이 아직 명확하지 않은 유행성 발병률을 가진 만성 질환입니다. 증가하는 증거는 인슐린 저항성, 췌장 베타 세포 기능 장애를 유발하고 심혈관 질환(CVD)을 유발하는 산화 스트레스의 역할을 강조했습니다. 따라서 산화 스트레스, T2D 및 CVD 사이의 연관성을 이해하는 것은 이러한 연관성을 넘어 병리학적 과정을 더 이해하고, 치료법의 알고리즘을 개인화하고 , 새로운 치료 목표를 찾는 데 도움이 될 수 있습니다. 여기에서 우리는 T2D의 발병 기전에서 산화 스트레스의 역할과 항산화 방어의 감소에 대해 논의했습니다. 또한, 저혈당 요법의 일부 측면과 항산화제로서의 잠재적 역할이 조사되었으며, 이는 제2형 당뇨병 환자에서 CVD를 예방하는 데 중추적일 수 있습니다. ● Melatonin alleviates insulin resistance through the PI3K/AKT signaling pathway in ovary granulosa cells of polycystic ovary syndrome (Reproductive Biology 22 (1), 100594, 2022) Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a common endocrine gynecological disorder. Insulin resistance (IR) is a major cause of PCOS. Melatonin, a critical endogenous hormone, has beneficial effects on the female reproductive system. This study aims to investigate the molecular effect of melatonin on IR in human ovarian granulosa cells (GCs). Hormone levels of the subjects were determined through clinical examination. The expression levels of insulin receptor substrate (IRS)-1 and glucose transporter (GLUT4) in GCs from PCOS patients and a human granulosa cell line (SVOG) were examined using qRT-PCR and western blot. The IR cell model was established by inducing SVOG cells with palmitic acid (PA). IR was detected in GCs of PCOS patients and SVOG by measuring glucose content and glucose uptake. Cell viability and apoptosis levels were detected by CCK-8 assay and flow cytometry. PI3K/Akt pathway expression in SVOG was assessed by western blot. PCOS patients had higher levels of luteinizing hormone (LH), testosterone, and LH/follicle-stimulating hormone. PA decreased cell viability, promoted apoptosis, and reduced glucose uptake in SVOG cells. IRS-1 and GLUT4 mRNA and protein expression was downregulated, and glucose uptake capacity was reduced in PCOS GCs and SVOG cells. Melatonin significantly upregulated IRS-1 and GLUT4 expression, downregulated p-IRS-1 (Ser307), and improved glucose uptake in PCOS patients' GCs and SVOG cells. PA decreased PI3K and Akt phosphorylation, whereas melatonin increased p-PI3K and p-Akt levels. Melatonin can reduce IR in GCs and PA-induced SVOG cells via the PI3K/Akt signaling pathway, providing more evidence for treating polycystic ovary syndrome. ● A xanthene derivative, DS20060511, attenuates glucose intolerance by inducing skeletal muscle-specific GLUT4 translocation in mice (Communications Biology volume 4, Article number: 994 (2021) ) 인슐린은 인슐린 수용체 기질(IRS)-포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 9 , 10 을 통해 Akt를 활성화하고 활성화된 Akt는 인산화하여 160kDa(AS160) 및 TBC1 도메인 패밀리 구성원 1(TBC1D1)의 Akt 기질 단백질을 억제합니다. 둘 다 Rab GTPase-활성화 단백질(GAP)입니다. 이것은 Rab 단백질의 활성화와 원형질막 표면으로 GLUT4의 전위를 초래합니다 11. PI3K의 하류에 있는 또 다른 분자인 RAS 관련 C3 보툴리눔 독소 기질 1(Rac1)은 Akt-AS160/TBC1D1-Rab 경로와 독립적으로 GLUT4 전위를 촉진하는 것으로 보고되었습니다. Rac1은 GLUT4 함유 소포가 원형질막에 삽입될 수 있도록 하는 피질 액틴 중합의 재구성을 자극 합니다. 인슐린은 Akt-AS160-Rab 경로와 Rac1-액틴 중합 경로를 통해 GLUT4 전위를 조절하는 것으로 알려져 있습니다 14 , 15 . 제2형 당뇨병이 있는 피험자의 경우 두 인슐린 신호 전달 경로가 모두 골격근에서 손상되어 골격근에 의한 인슐린 유도 포도당 흡수가 감소합니다. 운동 중 수축은 골격근에서 GLUT4 전위의 또 다른 중요한 증강 인자입니다 . 골격근에서 운동하는 동안 포도당 요구량이 증가하면 GLUT4는 세포 표면으로 이동하여 골격근에 포도당 공급을 촉진 합니다. 운동은 ATP 소비로 인한 AMP/ATP 비율을 증가시켜 AMP 활성 키나아제(AMPK) 활성화를 유발합니다. AMPK를 활성화하여 TBC1D1의 인산화를 유도하는 수축 또는 AICAR에 의한 AMPK의 약리학적 활성화에 의한 골격근 포도당 섭취 증가의 보고된 증거에도 불구하고 생체 내 운동 자극 포도당 섭취에서 AMPK의 중요성은 여전히 논란의 여지가 있습니다 . 최근에, 활성 산소 종의 NADPH 산화효소 의존적 생산의 Rac1에 의한 유도는 GLUT4 전위의 조절을 통해 운동 중 포도당 흡수에 연루되었습니다 . 골격근 수축은 IRS1 또는 PI3K 25 의 인산화를 유도하지 않았습니다 . 골격근에서 수축 유도 포도당 흡수 또는 GLUT4 전위는 PI3K 억제제인 wortmannin에 의해 억제되지 않았습니다. 더욱이, 인슐린과 골격근 수축의 조합은 인슐린 단독에 비해 GLUT4 전위 및 포도당 흡수의 추가 증가를 야기했습니다 27. 이러한 데이터는 골격근 수축이 인슐린과 독립적으로 GLUT4 전위를 자극함을 시사합니다. #polycystic_ovary_syndrome #PCOS #다낭성난소증후군 #인슐린저항성
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닥터오라클 (ip:)
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● 기전

1. 지질독성 : 세라마이드, DAG, 팔미틱애시드

2. 산화독성 : 마이토코드리아 유전자의 구조적 손상 등

인슐린 저항성의 병리는 복잡하고

불완전하게 이해되지만,

적어도 부분적으로는 근육, 지방 및 간 세포에서

지방산 (2차 메신저) 축적이

세포내 신호 전달 경로를 억제하는 것으로 본다.

※ 세라마이드

당흡수 신호전달경로억제

마이토콘드리아 손상

인슐린 수용체는 수용체 티로신 키나제이며, 인슐린 결합 시 이량체화 및 자가인산화를 겪는다. 인산화된 수용체는 티로신 잔기에서 인슐린 수용체 기질 1(IRS-1)을 모집하고 인산화한 다음 p85 소단위의 SH2 도메인을 통해 이량체 PI3 키나제를 모집합니다.

PI3 키나제는 원형질막에서 포스파티딜이노시톨 비스포스페이트(PIP 2 )의 PIP 3 으로의 인산화를 촉매합니다.(PTEN에 의해 역전됨), PIP3 의존성 키나제(PDK) 및 Akt를 모집하여 PDK가 Akt를 인산화하고 활성화하도록 합니다. 활성화된 Akt는 Rab10 GAP, AS160을 인산화 및 비활성화하여 GLUT4 저장 소포(GSV)를

원형질막으로 수송하고 GLUT4의 표면 발현에

중요한 역할을 하는 지속적인 Rab10 활성화를 허용합니다.

높은 수준의 유리 지방산은 여러 단계에서

경로를 억제할 수 있는 디아실글리세롤 및 세라마이드와 같은

지질 유래 2차 메신저의 축적을 초래합니다.

The insulin receptor is a receptor tyrosine kinase, which undergoes dimerisation and autophosphorylation on insulin binding. The phosphorylated receptor recruits and phosphorylates the insulin receptor substrate 1 (IRS-1) on tyrosine residues, which then recruits dimeric PI3 kinase via SH2 domains on the p85 subunit. PI3 kinase catalyses the phosphorylation of phosphatidylinositol bisphosphate (PIP2) at the plasma membrane to PIP3 (reversed by PTEN), which then recruits PIP3-dependent kinase (PDK) and Akt, allowing PDK to phosphorylate and activate Akt. Activated Akt phosphorylates and inactivates the Rab10 GAP, AS160, allowing sustained Rab10 activation which plays a critical role in trafficking of GLUT4 storage vesicles (GSVs) to the plasma membrane and surface expression of GLUT4. High levels of free fatty acids lead to an accumulation of lipid-derived second messengers, e.g. diacylglycerol and ceramide, which can inhibit the pathway at several different stages.

PI3K PDK1 AKT AS160

※ 비타민 D, 오메가 3, 마그네슘, 요오드, 프로바이오틱스

ㅡ 인슐린 저항성 감소

● 최근 논문 요약

인슐린저항성은 세라마이드와 팔미틱애시드에

의해 증가 된다.

작용기전은 정확하지 않으나 작용기전에

다양한 역할을 미칠 것으로 본다.

세라마이드는 미토콘드리아 기능을 떨어뜨린다.

또한 산화에 의해 인슐린 저항성이 생긴다.

그래서 강력한 항산화제인 멜라토인이 효과적이다.

코큐텐과 a-리포익애시드도 효과적이다.

비타민 C 등의 항산화제도 효과 적이지 않을까?

(내생각)

● The aetiology and molecular landscape of insulin resistance

Nature Reviews Molecular Cell Biology volume 22, pages751–771 (2021)

최근의 유전 및 생화학적 연구는

인슐린 저항성에서

지방 조직의 핵심 역할을 제안합니다.

세라마이드 및 기타 지질이

인슐린에 대한 세포의 반응성 결함을 유발합니다.

세라마이드 등은

인슐린 하류의 신호전달 캐스케이드에 교란을 일으켜

인슐린 저항성을 유발할 수 있습니다.

(인슐린 수용체, 인슐린 수용체 기질(IRS) 단백질 또는 AKT의 교란을 유발한다.)

●Role of ceramides in the pathogenesis of diabetes mellitus and its complications

Journal of Diabetes and its Complications

Volume 35, Issue 2, February 2021, 107734

Lipids have long been recognized as contributors to the pathogenesis and pathophysiology of DM and its complications, but recent discoveries have highlighted ceramides, a class of bioactive sphingolipids with cell signaling and second messenger capabilities, as particularly important contributors to insulin resistance and the underlying mechanisms of DM complications

● Circulating ceramides as biomarkers of cardiovascular disease: Evidence from phenotypic and genomic studies

(Atherosclerosis Volume 327, June 2021, Pages 18-30)

Recent studies have highlighted circulating ceramides as novel biomarkers of coronary artery disease, type-2 diabetes and insulin resistance.

● Ceramides and other sphingolipids as drivers of cardiovascular disease

(Nature Reviews Cardiology, 1-11, 2021)

ceramides perturb mitochondrial function, block fuel usage, disrupt vasodilatation and promote apoptosis. In this Review, we discuss the body of literature suggesting that ceramides are drivers

on the road to cardiovascular disease.

● Sphingolipids as a Culprit of Mitochondrial Dysfunction in Insulin Resistance and Type 2 Diabetes

(Front. Endocrinol., 18 March 2021)

involvement of sphingolipids in the induction of insulin resistance by inhibiting mitochondrial function.

● Sargassum fusiforme fucoidan alleviates diet-induced insulin resistance by inhibiting colon-derived ceramide biosynthesis†

(Food & Function Issue 18, 2021)

The results suggested that SFF increased TUDCA levels by remodeling gut microbiota, and TUDCA, a natural FXR antagonist, inhibited the FXR/SHP signaling pathway to reduce colon-derived biosynthesis of ceramide, thereby improving insulin resistance in the diet-induced obese (DIO) mice. This study has provided new insights into the therapeutic potential of S. fusiforme fucoidan in metabolic diseases.

● The molecular link between oxidative stress, insulin resistance, and type 2 diabetes:

A target for new therapies against cardiovascular diseases

(Current Opinion in Pharmacology

Volume 62, February 2022, Pages 85-96)

제2형 당뇨병(T2D)은 발병 기전이

아직 명확하지 않은 유행성 발병률을 가진

만성 질환입니다.

증가하는 증거는 인슐린 저항성, 췌장 베타 세포 기능 장애를 유발하고 심혈관 질환(CVD)을 유발하는

산화 스트레스의 역할을 강조했습니다.

따라서 산화 스트레스, T2D 및 CVD 사이의 연관성을 이해하는 것은 이러한 연관성을 넘어 병리학적 과정을

더 이해하고, 치료법의 알고리즘을 개인화하고 ,

새로운 치료 목표를 찾는 데 도움이 될 수 있습니다.

여기에서 우리는 T2D의 발병 기전에서

산화 스트레스의 역할과 항산화 방어의 감소에 대해 논의했습니다. 또한, 저혈당 요법의 일부 측면과 항산화제로서의 잠재적 역할이 조사되었으며,

이는 제2형 당뇨병 환자에서

CVD를 예방하는 데 중추적일 수 있습니다.

● Melatonin alleviates insulin resistance

through the PI3K/AKT signaling pathway

in ovary granulosa cells of polycystic ovary syndrome

(Reproductive Biology 22 (1), 100594, 2022)

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a common endocrine gynecological disorder.

Insulin resistance (IR) is a major cause of PCOS.

Melatonin, a critical endogenous hormone,

has beneficial effects on the female reproductive system. This study aims to investigate the molecular effect of melatonin on IR in human ovarian granulosa cells (GCs).

Hormone levels of the subjects were determined through clinical examination. The expression levels of insulin receptor substrate (IRS)-1 and glucose transporter (GLUT4) in GCs from PCOS patients and a human granulosa cell line (SVOG) were examined using qRT-PCR and western blot.

The IR cell model was established by inducing SVOG cells with palmitic acid (PA). IR was detected in GCs of PCOS patients and SVOG by measuring glucose content and glucose uptake.

Cell viability and apoptosis levels were detected

by CCK-8 assay and flow cytometry.

PI3K/Akt pathway expression in SVOG was assessed by western blot. PCOS patients had higher levels of luteinizing hormone (LH),

testosterone, and LH/follicle-stimulating hormone.

PA decreased cell viability, promoted apoptosis, and reduced glucose uptake in SVOG cells.

IRS-1 and GLUT4 mRNA and protein expression was downregulated,

and glucose uptake capacity

was reduced in PCOS GCs and SVOG cells.

Melatonin significantly upregulated IRS-1 and GLUT4 expression, downregulated p-IRS-1 (Ser307), and improved glucose uptake in PCOS patients' GCs and SVOG cells.

PA decreased PI3K and Akt phosphorylation, whereas melatonin increased p-PI3K and p-Akt levels. Melatonin can reduce IR in GCs and PA-induced SVOG cells via the PI3K/Akt signaling pathway, providing more evidence for treating polycystic ovary syndrome.

● A xanthene derivative, DS20060511, attenuates glucose intolerance by inducing skeletal muscle-specific GLUT4 translocation in mice

(Communications Biology volume 4, Article number: 994 (2021) )

인슐린은 인슐린 수용체 기질(IRS)-포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 9 , 10 을 통해 Akt를 활성화하고

활성화된 Akt는 인산화하여

160kDa(AS160) 및 TBC1 도메인 패밀리 구성원 1(TBC1D1)의 Akt 기질 단백질을 억제합니다.

둘 다 Rab GTPase-활성화 단백질(GAP)입니다.

이것은 Rab 단백질의 활성화와 원형질막 표면으로 GLUT4의 전위를 초래합니다 11.

PI3K의 하류에 있는 또 다른 분자인 RAS 관련

C3 보툴리눔 독소 기질 1(Rac1)은

Akt-AS160/TBC1D1-Rab 경로와

독립적으로 GLUT4 전위를 촉진하는 것으로 보고되었습니다.

Rac1은 GLUT4 함유 소포가 원형질막에