PDRN(폴리데옥시리보뉴클레오티드; Poly Deoxy Ribo Nucleotide)
PDRN은 조직재생활성물질로 손상된 세포 및 조직의 자가 재생을 촉진하는 물질로 연어(Oncorhynchus keta), 송어(Oncorhynchus mykiss)의 정액 또는 정소 DNA 추출 폴리머 혼합물입니다.
<PIACENTEX, 이탈리아 제품>
1990년 이탈리아의 마스텔리사에서 최초로 송어 생식 세포를 기반으로 개발하였으며, 국내에서 수입 의존도가 높았던 제품이였지만, 2008년도 국내 제조업체에서 원개발사로부터 원천기술을 들여와 KIST와 함께 연어 정액과 정소를 원료로 한 PDRN 국산화 연구를 진행하였습니다. 이후 동해안 회귀 연어로 국산 PDRN 추출에 성공하였으며, 기존 PDRN 과 동일한 효능의 국산 PDRN 으로 의약품으로 개발을 하는 등 국산 PDRN은 국내 의료 산업부터, 미용 산업까지 다양한 사업군으로 도약하며 꾸준히 확장되어 지고 있는 추세입니다.
보통 연어 1마리당 채취할 수 있는 정액(어정)의 양은 10~15ml, 정소는 80~100g입니다. 연어 정액 1kg으로 약 5,000바이알의 제품을 만들 수 있는데 가치로 따지면 정액 1kg은 1억원 가량의 부가가치를 지니며 정소는 4kg에 5억원의 부가가치가 있는 것으로 산출합니다. 특히 연어의 정액은 연어가 담수에 돌아와야만 채취가 가능하여 담수나 해수 모두에서 채취 가능한 정수보다 채취과정이 까다롭기도 합니다. 연어 정액은 한 마리 당 5-10ml 가량으로 아주 적은 양이 채취되고 있습니다. 그 중에서도 PDRN이 함유된 연어의 DNA는 극히 미량으로 의약품 원료로 사용되어 지고 있습니다.
유럽에서는 이미 의약품 허가를 받아 사용되어 지고 있으며, 국내에서도 전문의약품으로 상처치료와 수술 후 조직재생을 촉진 시켜주는 용도로 사용되고 있으며, 미용시장으로도 확대되어, 피부 복구와 탈모 방지 성분으로도 활용되어 지고 있습니다.
1. PDRN 구조
PDRN은 이중 나선 구조로 인간 유래 DNA와 유사합니다.
또한, 50~2000bp의 저분자 DNA 복합체입니다.
그렇기 때문에 화장품 원료로 기존 사용되었던 아데노신과 비슷한 효능 기전(아데노신 A2 수용체 자극)을 가지지만, DNA 유사체로 DNA 생성을 돕고, 손상된 DNA의 합성 촉진을 돕기도 하여 뉴클레오티드 형태의 아데노신 보다 더 효율적으로 빠른 세포 재생을 돕습니다. 그 뿐 아니라 형태로 DNA 유사체로 부작용이 없는 것이 특징입니다. 경구제로 투여 시 소화되어 활성이 되지 않으며, 주사하여도 피부도포로 흡수 될 정도로 부작용이 없다고 해도 무방합니다.
시행된 안전성 검사로서 (in-vitro test) HP DNA의 처리 농도별 세포 독성을 확인하였지만, 그 처리 농도가 증가하여도 세포에 독성 반응이 나타나지 않고 세포 증식이 증가하였으며, 세포 분화 또한 증가하는 양상을 보이는 것으로 확인하였습니다. 또다른 안전성 검사(in vivo)로 국내 BRPharm(중앙대) 연구진에서 쥐 실험을 통해 상처 치유 과정을 살펴보았는데 HP DNA 도포시 피부 및 결체 조직의 복구 속도가 증가하는 양상을 관찰할 수 있었습니다. (Wound-closure model)
하지만 치료비용을 제외한 PDRN 원료로만 책정한 가격으로도 5병당 25만원으로 상당한 고가이며, ml당 약 10,000원으로 판매하는 실정입니다.
2. PDRN 효능
아데노신 A2 수용체 자극(Adenosine a2 receptor stimulation)을 통해 하기와 같은 효과를 얻습니다.
1) 성장 인자 생성 촉진: promote growth factor production
2) 혈관생성 촉진(angiogenesis): promote VEGF(vascular endothelial growth factor) production → 미소순환 개선(improve microcirulation) 및 혈액순환 개선(improve blood circulation)
3) 섬유질 분화 유도(induce fibrocyte differentiation)
4) 염증 감소(anti-inflammatory): adenosine a2 receptor stimulation → Cytokine modulation (IL-10 increase, TNF-a decrease)
5) 생성된 Growth factor들은 섬유아세포의 분화 및 성장에 기여하며, 콜라겐과 세포외기질(ECM)의 생성을 촉진하며, 모세혈관의 분화(differentiation)를 일으켜 조직을 재생하게 됩니다.
6) 피부에서 아데노신 A2a 수용체 자극 시 탁월한 피부 재생 능력으로 인해, 유수분 균형을 회복하여 피지분비 감소 및 피부결 개선의 효과로 밸런스 회복의 효능이 있다고 합니다. 노화로 인해 감소한 탄력섬유도 보충하여 탄력도가 상승되어 주름개선의 효과와 전체적인 신생세포 비율이 높아지게 되어 미백효과에도 도움을 준다고 합니다.
표1. 대한화장품협회에 공식적으로 등록된 하이드롤라이즈드디엔에이 관한 내용입니다.
사실 PDRN은 산모의 태반에서도 얻을 수 있지만 여러 윤리적인 문제와 의약품으로서 생산성 등 어려움이 있어 어류 유래 PDRN이 그에 대한 대안 이였습니다. 원료업체에서 KIST와 개발 특허 출원 한 DNA 최적화 기술 (DOTTM 신기술) 로 연어에서 추출한 정액을 주 원료로 DNA 추출한 후 약리활성 분절체로 DNA를 최적화(DOTTM 신기술) 하여 그 bp크기를 용도에 맞게 자른 것이 PDRN이며 이렇게 생산된 PDRN은 의약품으로, 미용성분으로, 화장품으로 다양한 영역에 사용되어 지고 있는 실정입니다.
PDRN은 DNA와 비슷한 구조로 손상된 조직을 재생하는 원인 개선 치료제로 개발되었으며 궤양이나, 당뇨병 등으로 퇴행성부터 난치성의 광범위한 질환의 새로운 치료 대안으로 부상하고 있습니다.
피부 상처 치료로서 욕창, 창상, 상처에 대한 치료, 화상 흉터에 대한 치료가 있었으며, 당뇨로 인한 족부궤양 상처 치료가 있었습니다. 손상된 결합조직 치료 대안으로 상과염, 족저근막염, 회전근개파열 등이 있었으며, 안구의 각막 및 결막 건강에도 기여하여 각막 및 결막 미세 손상 치유나, 영양공급 등의 액으로도 다양하고 광범위한 질환 치료 맻 개선에 사용되고 있습니다. 치료 뿐만 아니라 미용 영역에서도 활용되며 대표적으로 리쥬란 힐러가 있습니다. 연어 추출 PDRN을 직접적으로 주입함으로 신생세포 비율을 극대화 하여 피부 미백, 주름, 결 개선, 유수분 밸런스 개선의 효능으로 사용되어지고 있습니다.
바다 송어로서 추출한 PDRN을 기반으로한 최초의 연구사례로 2008년 Santi 연구팀이 Cell proliferation in basic and clinical sciences에 발표한 In vitro polydeoxyribonucleotide effects on human pre‐adipocytes가 있습니다. 이 또한 PDRN의 효능에 대한 연구로 분화(differentiate) 과정 중의 인간 pre-adipocyte에 PDRN이 미치는 효능으로 세포 증식 증가가 있었던 만큼, PDRN이 가지는 인체조직재생 능력이 월등하다고 사료되었습니다. 이 후에는 종별간 차이를 확인 하기 위해 각송어와 연어에서 추출한 PDRN 기반 주사으로 진행한 실험도 있었으나 새포재생량은 유사한 수준으로 확인 되었으며, 새포재생률, 즉 피부 복구에 필요한 시간은 연어가 송어보다 빠른 것으로 나타났습니다 (Wu et al. 2018.)
*현재 닥터오라클에서 출시 예정인 PDRN 제품 라인 원료는 salmon(Oncorhynchus keta)의 sperm DNA로 연어 정자 유래 PDRN이며, 정소 유래 PDRN과 trout(Oncorhynchus mykiss) 유래PDRN은 사용하지 않고 있습니다.
PDRN을 약제로 보았을 때에는 광범위한 약리 효과로 신기술 응용 의약품 이지만, 성분으로 보았을 때에는 DNA를 최적화 하여 크기에 맞게 자른 일종의 DNA 조각이다 보니, 그러한 특이점을 착안한 흥미로운 연구사례가 많았습니다. 이 중 눈길을 끌었던 건 지난 2017년도 국내 그룹 환화에서 주최한 과학 대회에서 동상 수상한 PDRN 연구로, 탈연어정자기반 PDRN의 제조 및 세포 재생 효과성 입증 연구임에, 값비싼 연어 의존율이 높은 현 PDRN 제조기술이 바라보고 있는 미래 지향적인 연구였습니다. 이 연구에 따르면 돼지에서 추출한 PDRN은 현재 시중에서 사용 되고 있는 연어 PDRN보다 피부재생률이 높았습니다. 본 연구 내용 중 밝힌 결과에 따르면 PDRN과 유사한 사이즈의 DNA도 세포 재생효과가 있으며, 연어 유래 PDRN 이던 같은 사이즈의 DNA이던 조직세포재생률은 약리성분 농도에 비례하였습니다. 하지만 처리 농도와 세포재생률이 비례하더라도 연어 PDRN이 Sigma에 비해 같은 농도로 사용시 두배 이상 세포재생율이 좋은 것으로 나타났습니다.
그렇다면 탈연어정자 DNA로 PDRN제조가 가능할까? 탈연어정자 DNA로 PDRN 제조하더라도 재생효과가 있을까?에 대한 실험도 진행했는데 연어 제외한 타 생물체의 DNA를 2000bp이하로 초음파분쇄한 후 세포재생 유무를 확인하였습니다. 탈연어 PDRN 제작에 사용 된 유기체로는 하나는 식물인 딸기, 관상어로도 많이 알려진 물고기이며 피부재생률 실험의 in vivo 모델인 제브라피쉬, 그리고 돼지 고기를 대상으로 추출하였습니다. 딸기, 제브라피쉬, 돼지 고기 각각에서 2000bp 이하 DNA를 4ng/ml로 추출하여 일반 DNA(Sigma)와 플라센텍스(연어 PDRN) 기반 세포재생률을 확인한 결과 돼지고기가 가장 높이 나왔습니다.
이들 연구에 따르면: 제브라피쉬(1.4) < Sigma(1.9) < 플라센텍스[연어PDRN](2.6) < 딸기(2.8) < 돼지고기(4.2) 로 돼지고기가 가장 높았으며, 그 뒤로 딸기, 플라센텍스, Sigma(일반 DNA를 적은 단위로 자른 것)으로 제브라피쉬 모델에게 동일한 제브라피쉬 DNA유사체 사용시 세포재생률이 가장 낮은 수준으로 확인되었습니다. 이 실험 결과를 가지고 그들은 돼지고기 목살 PDRN을 제작하여 플라센텍스(연어 PDRN) 와 비교 하는 실험을 하였는데, 그 결과는 경이로왔습니다. 두가지 모두 처리농도와 세포재생률이 비례하였으나, 돼지고기 PDRN은 플라센텍스에 비해 약 두 배 세포재생률이 좋았습니다. 이 실험은 fin(꼬리의 끝부분)의 특정 길이를 재한 제브라피쉬에게 PDRN이 투입된 증류수를 교환하여 fin 생성률을 보는 실험으로 생체시험이지만, 그 외에 사용된 탈연어 유래 PDRN의 분자적 구조(예를 들어, single strand 인가 double strand인가?), 유연성 그리고 추출방법(예를 들어, filtration 방법에 사용된 filter pore size는 얼마인가? 여과지의 구성분이 여과물에 사용하기에 적절한가? 위생적인가? 등) 및 작용 원리와 기전의 설명 등 임상실험으로 가기엔 더 많은 자료가 필요하다고 사료됩니다. 하지만 값비싼 연어와 추출량이 극소량에 불과한 원료에 의존률이 높은 현 PDRN 산업이 보고 있어야할 미래 지향적 연구로서 가치가 있다고 판단되며, PDRN의 상용화를 위해서는 탈연어 PDRN으로 거듭나야 할 것입니다.
참고문헌:
연어말고돼지! (https://www.sciencechallenge.or.kr/result/paper.hsc?searchMasterCode=170905102003801TP0QH&searchCategory=00000000000000000020)
Altavilla et al. 2017. Pharmacological Activity and Clinical Use of PDRN. Front Pharmacol. Retreived from (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5405115/)
Santi et al. 2008. In vitro polydeoxyribonucleotide effects on human pre‐adipocytes. Cell Proliferation in basic and clinical sciences. Retreived from (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1365-2184.2008.00547.x)
Wu et al. 2018. Comparison of wound healing effects between Oncorhynchus keta-derived polydeoxyribonucleotide (PDRN) and Oncorhynchus mykiss-derived PDRN. Arch Craniofac Surg. Retreived from (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5894545/)
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